摘要： 来自第四军医大学肿瘤生物学国家重点实验室的研究人员发现了我国首个新型通用癌生物标志物：HAb18G/CD147，这一标志物作为癌症的全新药靶，对临床诊断和预后判断具有重要意义。这一研究成果公布在Oncogene，J Biosci Bioeng.等杂志上。
来自第四军医大学肿瘤生物学国家重点实验室的研究人员发现了我国首个新型通用癌生物标志物：HAb18G/CD147，这一标志物作为癌症的全新药靶，对临床诊断和预后判断具有重要意义。这一研究成果公布在Oncogene，J Biosci Bioeng.等杂志上。
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领导这一研究的是第四军医大学陈志南院士，陈志南院士在肿瘤转移相关分子相互作用的分子调控网络研究、粘附分子HAb18G/CD147与整合素家族及AnnexinⅡ相互作用参与肝癌细胞的侵袭转移、HAb18G/CD147分子通过调节EMT现象参与肿瘤发生、HAb18G/CD147剪接异构体与结构生物学研究、癌基因组与个体化医学研究、细胞周期与肿瘤生物学等相关基础及应用基础研究方面取得重要进展。
据报道，为了能探讨综合治疗癌症的新方法，陈志南院士研究组开拓思路，高起点地选择了肝癌单抗药靶分子的研究及抗炎、抗病毒功能、肝癌移植抗复发治疗等多层面的研究，经反复检测实验，他们终于成功研制出HAb18G/CD147拮抗剂（利卡汀）。经对各类癌组织的28组组织芯片、1252个样品点、1117例乳腺癌病理标本进行组织学和血清学检测，结果显示：HAb18G/CD147对良性瘤不表达，对癌表达率为66.6%，能使肝癌移植治疗一年复发率降低30.4%，患者生存率提高24.7%，这表明HAb18G/CD147是一个新型通用、有较好特异性、与癌症发生发展密切相关的标志物，为癌症的早期预警、病理分型、分期诊断、预后判断有着重要的应用价值。
研究还发现，HAb18G/CD147对抗类风湿关节炎（RA）、SARS、HIV-1等病毒性疾病，具有良好的抗炎、抑制作用，是一个新型稳定的治疗药靶。在此基础上，他们研发出具有我国自主知识产权的HAb18G/CD147癌症标志物免疫组化诊断试剂盒，并获得PCT国际专利授权1项和国家颁发的知识产权专利证书及生产许可证书。目前这一试剂盒已投入批量生产。
这项研究由于涉及相关产业，因此引发了争议，据羊城晚报报道，华神集团发布澄清公告称，媒体报道的HAb18G/CD147癌症标志物免疫组化诊断试剂盒，不涉及公司和第四军医大学关于《碘【131I】-HAb18肝癌单克隆抗体注射液技术转让合同书》的技术转让范畴。目前公司产品利卡汀仅用于治疗原发性肝癌，其对公司业绩暂难评估。
原文摘要：
HAb18G/CD147 promotes epithelial-mesenchymal transition through TGF-β signaling and is transcriptionally regulated by Slug.
Abstract
Epithelial-mesenchymal transition (EMT) induced by transforming growth factor-β (TGF-β) is implicated in hepatocarcinogenesis and hepatocellular carcinoma (HCC) metastasis. HAb18G/CD147, which belongs to the CD147 family, is an HCC-associated antigen that has a crucial role in tumor invasion and metastasis. The goal of this study was to investigate the role of HAb18G/CD147 during EMT in hepatocarcinogenesis. Human normal hepatic cell lines QZG and L02, primary mouse hepatocytes and nude mouse models were used to determine the role of HAb18G/CD147 in EMT, and the involvement of the TGF-β-driven pathway. A dual-luciferase reporter assay and ChIP were used to investigate the transcriptional regulation of the CD147 gene. Samples from patients with liver disease were assessed to determine the relationship between HAb18G/CD147 and typical markers for EMT. Our results show that upregulation of HAb18G/CD147 is induced by TGF-β coupled with downregulation of E-cadherin and upregulation of N-cadherin and vimentin. The expression of HAb18G/CD147 is controlled by the cell survival PI3K/Akt/GSK3β signaling pathway, and is directly regulated by the transcription factor Slug. Transfection of CD147 also induces an elevated expression of TGF-β. CD147-transfected hepatocytes have mesenchymal phenotypes that accelerate tumor formation and tumor metastasis in vivo. Immunohistochemistry analysis shows a negative correlation between HAb18G/CD147 and E-cadherin expression (r(s)=-0.3622, P=0.0105), and a positive correlation between HAb18G/CD147 and Slug expression (r(s)=0.3064, P=0.0323) in human HCC tissues. Our study uncovers a novel role of HAb18G/CD147 in mediating EMT in the process of HCC progression and showed that CD147 is a Slug target gene in the signaling cascade TGF-β→PI3K/Akt→GSK3β→Snail→Slug→CD147. Our results suggest that CD147 may be a potential target for the treatment and prevention of HCC.Oncogene advance online publication, 2 May 2011; doi:10.1038/onc.2011.149.
作者简介：
陈志南，中国工程院院士，著名肿瘤细胞生物学与生物药学专家。第四军医大学细胞工程研究中心、细胞生物学国家重点学科主任、教授，博士生导师。兼任国家科技重大专项（艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项、重大新药创制—军队特需药物专项）总体专家，国家生物产业咨询委员会专家，973计划项目首席科学家，863计划“疫苗与抗体工程”总体专家组组长，国家药典委员会委员，中国细胞生物学会细胞工程与转基因生物分会会长，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会主任委员，陕西省细胞生物学会理事长，美国癌症研究会、化学学会会员。是Cancer Research、Science China Series C - Life Science杂志编委，并担任PLoS ONE、Proteomics、Am J Pathol、J Infect Dis、Arthritis Res Ther、Cancer等多个杂志审稿人。近年获“全国优秀骨干教师”、“总后科技金星”称号，并获军队院校育才奖金奖、解放军杰出专业技术人才奖。并领衔教育部创新团队。
陈志南院士在肿瘤转移相关分子相互作用的分子调控网络研究、粘附分子HAb18G/CD147与整合素家族及AnnexinⅡ相互作用参与肝癌细胞的侵袭转移、HAb18G/CD147分子通过调节EMT现象参与肿瘤发生、HAb18G/CD147剪接异构体与结构生物学研究、癌基因组与个体化医学研究、细胞周期与肿瘤生物学等相关基础及应用基础研究方面取得重要进展。先后承担国家自然科学基金重点项目2项，973计划专项、前期研究专项以及首席科学家项目3项，在肿瘤相关分子网络调控机制及肿瘤生物学方面发表SCI论文多篇，并获得国家、军队等省部级高等级奖励。
陈志南院士还领导团队长期从事抗体靶向药物研究，历经25年，获国家生物制品一类新药证书并成功上市我国自主研发的全新靶点肝癌靶向药物——“利卡汀”。该药临床控制率86.3%，临床有效率27.40%，中位生存时间20个月。首次成功解析了HAb18G/CD147分子胞外段晶体结构（国家发明专利200710018514.X，蛋白结构数据库（PDB）ID 3B5H），并确定了该分子的癌组织谱及新药靶点；成果已在全国41家三甲医院推广使用千余例。创建了国家级细胞工程中试基地并牵头承担“十五”国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”、“动物细胞大规模培养技术和产业化平台”项目，建立了300L规模的动物细胞大规模培养中试基地，并与企业联合组建3000L规模的细胞工程产业化基地。先后承担国家863计划、重大科技专项等应用基础研究项目8项，尤其是2008年牵头申报“综合性新药研发大平台”，获得支持，是全国15个新药创制最大的平台项目之一。
先后获国家发明专利授权12项，PCT国际专利授权2项（德国、美国），软件著作权2项；发表SCI论文64篇，第一或通讯作者56篇，其中IF 10以上1篇，IF 5以上5篇，IF 4以上10篇，被引用340次，Nature Immunology、Nature Biotechnology、Hepatology等著名杂志多次引用，并作了重要评述，肯定了“利卡汀”对超出米兰标准的晚期肝癌肝移植术后的抗复发疗效，并报道该药是全球四个抗体片段药物之一；2006年美国医药权威专刊Genetic Engineering News首次进行报道；主编专著7部；以第一完成人获国家科技进步二等奖、陕西省、军队科学技术一等奖各1项，并获中国药学会科技一等奖、中国药学突出成就奖。 |
